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妊娠期甲状腺功能减退对妊娠结局和子代的影响

来源:未知   作者:不详   发布时间:2019-08-08 16:46   点击:107次
摘要:甲状腺疾病是威胁育龄妇女健康的常见内分泌疾病,妊娠妇女的甲状腺功能状态影响妊娠结局和子代发育。妊娠期甲状腺功能减退(简称甲减)多表现为2种类型,即临床甲减和亚临床甲减

  甲状腺疾病是威胁育龄妇女健康的常见内分泌疾病,妊娠妇女的甲状腺功能状态影响妊娠结局和子代发育。妊娠期甲状腺功能减退(简称甲减)多表现为2种类型,即临床甲减和亚临床甲减。妊娠期临床甲减的发病率为1.0%,亚临床甲减的发病率为5%~10%。另有许多(12~18%)代孕妇表现为单纯低甲状腺素血症和单纯甲状腺抗体阳性。现就近年来妊娠期甲减对妊娠结局以及子代影响的相关研究作一综述。

  一、妊娠期甲减的病因

  1.妊娠期碘相对缺乏:由于妊娠期母体肾脏对碘的清除率增加以及胎儿对碘的需求,使母体对碘需求增加而导致碘相对缺乏。所以,妊娠妇女在碘摄入量达到200~250ug/d时才能使血清游离甲状腺素(FT4)维持在正常范围,而非妊娠妇女碘摄入至少100ug/d。

  对220例代孕妇进行研究发现,甲减(临床和亚临床甲减)的患病率为11.8%,其中57.7%的代孕妇在妊娠早期确诊;甲状腺特异性抗体(TAb)阳性率为8.2%,而TAb阳性代孕妇发生甲减的相对危险度是TAb阴性代孕妇的5倍;单纯低甲状腺素血症的患病率为25.4%,其中大部分在妊娠中期确诊。

  该地区代孕妇甲减的主要原因是碘缺乏。以往碘摄入不足多发生在发展中国家,但近期研究表明,欧洲约52%的人口出现碘摄入不足,美国发生率约11%。

  对轻度碘缺乏地区的100例甲状腺功能正常且甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阴性的代孕妇进行了前瞻性研究随访。其中于妊娠前2年起规律补充碘盐的62例妇女为长期补碘组,另38例在明确妊娠后开始补充碘盐的妇女作为短期补碘组。统计结果显示,长期补充碘盐可以有效地降低妇女妊娠期甲状腺功能紊乱的发生率,而短期补充碘盐对于预防妊娠期甲状腺功能紊乱的发生无明显效果。

  近年,我国学者发现,非妊娠人群的碘摄入量与甲减的发生发展显著相关。碘超足量与碘过量可导致自身免疫性甲状腺炎的亚临床甲减的患病率和发病率显著增加,使甲状腺自身抗体阳性人群发生甲减;碘缺乏地区补碘至碘超足量可促进亚临床甲减发展为临床甲减,所以维持碘摄入量在尿碘100~199ug/L的安全范围是防治甲减的基础措施,特别是对于具有遗传背景、甲状腺自身抗体阳性和亚临床甲减等易感人群尤其重要口。目前尚少见有关代孕妇碘过量的研究报道。

  2.自身免疫性甲状腺炎:自身免疫性甲状腺炎常伴有甲状腺自身抗体(Tab)阳性,目前大量研究关注其在导致甲状腺功能下降中的作用。临床常用的TAb指标有TPOAb和甲状腺球蛋白抗体(TgAb)。有研究发现,妊娠期TAb阳性的发生率为5%~18%,虽然只有0.3%发展为甲减,0.1%~0.4%发展为甲状腺功能亢进,但是这些患有自身免疫性甲状腺炎的代孕妇可能存在甲状腺素储备能力下降,从而易导致甲状腺素降低和促甲状腺激素(TSH)升高,这2种情况都会增加不良妊娠结局的风险,亦影响子代的脑发育。

  2009年研究发现,患有自身免疫性甲状腺炎的代孕妇,早产的概率上升且新生儿出生体重明显降低。同年,对芬兰北部9247例单胎代孕妇进行了前瞻性的研究,并对围产期患病率、早产、出生体重、胎盘重量等的相关性进行了分析,发现TPOAb阳性率为4.96%,而TgAb阳性率为4.90%;早产仅发生在亚临床甲减的代孕妇中,其中50%TAb阳性;新生儿围产期死亡与其母妊娠早期TAb阳性有关,但与甲状腺激素水平无关;TPOAb阳性代孕妇分娩大于胎龄儿(2.4%与0.8%)的概率增加;此外,在高TSH、低游离甲状腺素(FT4)或者高TSH伴低FT4水平以及TPOAb阳性的产妇娩出的胎盘重量明显增加。

  3.其他:甲状腺手术、甲亢131 I治疗、下丘脑和垂体病变、垂体外照射、垂体腺瘤、甲状腺激素抵抗综合征等均可能导致甲减。

  二、妊娠期甲状腺功能正常范围参考值

  甲减是由于甲状腺激素合成或分泌减少或组织利用不足导致的全身代谢减低综合征。其实验室诊断标准如下:血清TSH和血清总甲状腺素(TT4)、FT4是诊断甲减的第一线指标。原发性甲减血清TSH增高,TT4和FT4均降低。TSH增高,TT4和FT4降低水平与病情程度相关。

  血清总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)早期正常,晚期减低。因为T3主要来源于外周组织T4的转换,所以不作为诊断原发性甲减的必备指标。亚临床甲减仅有TSH增高,TT4和FT4正常。

  妊娠期甲状腺在各因素的作用下,TSH和FT4在不同孕周分泌水平不同,若使用非妊娠期甲状腺功能参考值范围来评估代孕妇的甲状腺功能,易贻误诊治。早年关于妊娠期甲状腺功能一直没有明确的正常参考值范围,使妊娠期甲减和亚临床甲减的诊断比较困难。2008年检测了9562例孕妇的TsH、FT4、TAb,结果显示,TAb的阳性率为12.7%,并根据TAb的结果分别给出TSH、FT4参考值范围。同年,李佳等对中国汉族碘适量地区妊娠期妇女甲状腺功能的参考值进行了总结。而Gonzalez—Sagrado和Martin-Gil在2004年即发布了妊娠期甲状腺功能的参考值范围。虞斌等对不同妊娠时期及产后3~7 d时的TSH、FT4和TPOAb进行了自身纵向测定,更具有现实意义。

  日本学者经甲状腺细针穿刺细胞学检查证实,TPOAb阳性者甲状腺均有淋巴细胞浸润。若TPOAb阳性伴血清TSH水平增高,说明甲状腺细胞已发生损伤。我国学者对甲状腺抗体阳性、甲状腺功能正常的个体随访5年发现,初访TPoAb>0 U/m1和TgAb>40 U/m1者,临床甲减和亚临床甲减的发生率显著增加。原发性甲减(尤其是亚临床甲减)可通过测定TPOAb以辅助诊断,美国甲状腺学会已将其和TsH一并列为早代孕期甲减筛查的指标。

  此外,TPOAb对产后甲减也有较高的预测价值,抗体滴度越高,患产后甲减的风险越高。所以,妊娠期TPOAb阳性代孕妇产后应继续监测甲状腺功能。

  三、甲减对妊娠、妊娠结局和子代脑发育的影响

  (一)甲减对妊娠的影响

  1.妊娠期贫血:妊娠期贫血是甲减患者常见合并症,发生率为3l%。甲状腺素缺乏可使造血功能受到抑制,红细胞生成素减少,胃酸缺乏,而致铁及维生素B12吸收障碍。zimmermann等收集365例妊娠中、晚期代孕妇的血液样本检测血清TSH、铁蛋白、转铁蛋白受体、血红蛋白、平均红细胞容积,并行尿碘检测,尿碘中位数为139ug/L,孕晚期有近40%的妇女体内铁储备为零,16%的代孕妇TT4<100 nmol/L,其中6%TSH>4.0 mU/L,与体内铁储备阳性的妇女相比,TT4<100 nmol/L的0R是7.8,在12例TSH>4.0 mU/L的代孕妇中,10例铁储备为零。并提出血清铁蛋白、转铁蛋白受体和铁储备是TSH和TT4的重要预测指标。甲减合并贫血多数为缺铁性贫血,如需服用铁剂,需与左旋甲状腺素服药时间间隔2 h,以利药物吸收。因此对甲减患者,孕前应积极治疗和宣教,尽量在孕前开始左旋甲状腺素替代治疗,甲状腺功能正常后再妊娠;对于已妊娠的甲减患者,妊娠期严密监测甲状腺功能及血红蛋白,必要时给予抗贫血药物治疗,以提高代孕妇对产时失血的耐受能力,减少产时及产后贫血的发生率。

  2.糖代谢:妊娠期甲减与糖代谢异常亦存在关联。有研究发现,51例1型糖尿病代孕妇中26例在妊娠期发生甲状腺功能异常,提示l型糖尿病是发生妊娠期甲减的危险因素。2002年Gallas等对126例l型糖尿病患者进行前瞻性队列研究,于妊娠前、妊娠早期、妊娠晚期及产后1年内检查甲状腺功能,发现22.5%的患者在妊娠早期发生甲状腺功能异常,18.4%的患者在妊娠晚期发生甲状腺功能异常,主要表现为亚临床甲减。在荷兰人群中,患有1型糖尿病的妇女发生妊娠期亚临床甲减和产后甲状腺功能异常(PPTD)的概率是正常人的3倍。2009年Amati等在普通人群中对甲减以及亚临床甲减者进行研究,发现甲减与胰岛素抵抗具有一定相关性;该研究显示,经过相同强度的锻炼,体重减轻的程度一样,但甲状腺功能正常者的胰岛素敏感性明显提高,而亚临床甲减者胰岛素敏感性改善不明显,差异有统计学意义(P<0.05)。

  (二)甲减对妊娠结局的影响

  临床甲减对于妊娠结局的影响已有众多报道且得到公认。未治疗、治疗不足的临床甲减和亚临床甲减可导致流产、子痫前期、贫血、胎儿生长受限、胎盘早剥、孕产妇死亡和新生儿死亡的风险增加。早在20世纪90年代,Lazarus和Premawardhana报道,妊娠合并甲减时子痫前期发生率为44%,胎盘早剥及产后出血的发生率各为19%;同时期,Leung等也报道甲减代孕妇合并子痫、子痫前期及妊娠合并慢性高血压的患病率分别为22%、15%和7.6%。2006年Casey和Ieveno观察96例临床甲减患者的妊娠结局,发现早期流产、子痫前期、胎盘早剥、死胎和新生儿低出生体重的发生风险明显增加。

  目前,亚临床甲减对于妊娠结局的影响仍有争议。有研究表明“症状轻微的甲减”或“TPOAb阳性”可能与胎盘早剥、流产、早产等不良妊娠结局有关。也有研究表明,当母体TSH>10 mU/L将增加死胎的发生率。2005年Casey等对25756例妊娠妇女进行研究,发现亚临床甲减患者胎盘早剥的相对危险度是甲状腺功能正常代孕妇的3倍;发生早产的是后者的2倍。但2008年Cleary—Goldman等对10 990例代孕妇进行的研究显示,妊娠期亚临床甲减与不良妊娠结局无明显关系。刘娜等选择2005年1月至2008年3月在北京协和医院分娩的妊娠合并甲减(57例)或亚临床甲减(20例)代孕妇77例,正常孕妇79例作对照组,发现妊娠合并甲减组新生儿平均出生体重低于对照组[(3191.8±659.4)g与(3301.9±423.1ug),妊娠期糖代谢异常发生率(24.6%)及小于胎龄儿的发生率(12.3%)均高于对照组(分别为11.4%和2.5%)。妊娠合并亚临床甲减组各项妊娠期并发症的发生率与对照组比较差异均无统计学意义。母亲甲减时其新生儿脐血TSH水平升高,TgAb和TPOAb阳性风险明显增加,是这些新生儿发生甲减的危险因素。

  (三)妊娠期甲减对子代脑发育的影响

  2005年Qian等的荟萃分析显示,慢性碘缺乏儿童智商比碘充足地区儿童低12分,孕母服用碘治疗后子代智商相对低4.8分。2008年Royland等第1次在动物脑组织中进行基因序列研究,发现代孕期轻度的低甲状腺素血症可使幼鼠脑组织中多个与脑发育相关的重要基因序列受到干扰。该研究提示,甲状腺激素比TSH对大脑发育的影响更大。

  除近年研究外,1999年Haddow等对先天畸形的大样本筛查研究结果引起了人们对妊娠期亚临床甲减的重视,该报道发现妊娠中期TSH升高的代孕妇,其后代在7~9岁时的智商明显低于甲状腺功能正常代孕妇的后代,差异有统计学意义。

  同年发表的另一研究发现,妊娠12周母体FT4水平低于第10百分位数者,其后代10月龄时的精神运动发育迟缓风险明显增加(RR5.8),1岁和2岁时的随访,更证明了该结果。

  四、妊娠早期是否应进行甲状腺功能筛查

妊娠期甲状腺功能减退对妊娠结局和子代的影响

  推荐所有代孕妇尽早检查TSH、FT4、TAb,甚至有必要在孕前进行检测。如前所述,碘缺乏地区相比碘充足地区发生妊娠期甲状腺疾病的概率增加,TAb阳性的比例相对较高(5%~18%);而单纯TAb阳性对妊娠结局和子代的影响也较大。2008年Okosieme等的研究强调,在孕前或者一旦确认妊娠即应该普查甲状腺功能。虽然美国妇产科医师学院(ACOG)不推荐常规筛查,仅建议对有高危因素的代孕妇进行筛查,但美国临床内分泌学家协会推荐在孕前或者妊娠早期应普查TSH。2008年Dosiou等的回顾性研究发现,普查TSH和TAb具有良好的成本效益。

  所以,目前有新观点推荐妊娠早期进行甲状腺功能筛查。若代孕妇TAb阳性或者TSH和FT4超出妊娠期参考值范围,该代孕妇需在整个妊娠期接受甲状腺功能监测和随访。TAb阳性孕妇产后需追踪甲状腺功能,因该抗体对产后甲减有较高的预测价值。

妊娠期甲状腺功能减退对妊娠结局和子代的影响

  综上所述,妊娠期甲状腺疾病不再是既往观念中的一个少见疾病。由于妊娠期特殊的生理变化,使得碘需求量相应增加,即使轻至中度的碘摄入不足,也可能影响子代的神经系统发育。妊娠期甲状腺炎亦是造成甲减的原因之一,虽然发展成典型症状的甲减概率较小,但仅仅TAb阳性对于妊娠结局和子代的影响也值得关注。妊娠期检查甲状腺功能是必要的,有条件者建议在孕前进行检测。但妊娠早期是否应进行甲状腺功能筛查,尚无统一意见。

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